Le origini del Santuario risalgono alla fine del 1400 quando i pochi monaci di San Calogero, dopo alterne vicende, allestirono alcune stanze per loro sul Kronio, un piccolo ospedale e ritornarono definitivamente vicino alla grotta del Santo.
La costruzione dell’attuale Santuario se deve al Vescovo Mariano Manno, il quale concepì l’ardito progetto e vi diede inizio nel 1530.
Il nuovo edificio, innalzato con un concorso di fede e di contribuzioni da parte dei fedeli, sostituì la vecchia chiesina esistente sulla sommità del Kronio, meta degli ammalati e dei pellegrini che salivano sul monte a fare le stufe.
Con il Manno prendeva decisamente sviluppo sul culto del Santo, che pure aveva conservato sempre la sua vitalità. La fabbrica della chiesa fu continuata da don Gregorio Gallitano, priore di San Calogero per 52 anni (1571-1623) e fu inaugurata nel 1644, essendo priore il canonico Gaspare Blasco.
Nel 1948 il santuario e i locali annessi vengono ceduti in uso perpetuo al Terzo ordine regolare francescano, che si sono occupati della ristrutturazione degli ambienti dell’antico romitorio.
Il santuario venne eretto a parrocchia nel 1953 ed elevato alla dignità di basilica minore nel 1979.